NAC – junak u borbi protiv otpornosti na antibiotike?

Postoji jedan problem u modernoj medicini koji se rijetko pojavljuje u razgovorima izvan bolničkih hodnika, a zaslužuje daleko više prostora: biofilmovi. Ne zato što su egzotični, nego upravo suprotno – jer su posvuda, i jer ih ignoriramo na vlastitu štetu.

Kada razmišljamo o bakterijskim infekcijama, zamišljamo slobodne stanice koje se gibaju bespućima tjelesnih zbiljnosti, izazivaju upalu, a antibiotik ih pokosi. Da, to je slika koja vrijedi za dio infekcija. Ali za znatan broj kroničnih, rekurentnih i bolnički stečenih infekcija, ta slika je pogrešna – a pogrešna dijagnoza uzroka uvijek vodi pogrešnom liječenju.

Što je zapravo biofilm?

Bakterije, kada naiđu na povoljnu površinu – tkivo, medicinski implantat, kateter, zubnu caklinu – ne ostaju uvijek u slobodnoj formi. Komuniciraju, i to na sofisticiran način. Kroz proces koji se naziva quorum sensing – osjetilom za kvorom – razmjenjuju kemijske signale i procjenjuju jesu li dovoljno brojne da se isplati graditi zajednicu. Kada jesu, mijenjaju ponašanje.

Počinju sekretirati ekstracelularni matriks: mješavinu polisaharida, proteina, nukleinskih kiselina i lipida koji tvore ljepljivu, viskoznu strukturu oko kolonije. Unutar te strukture bakterije žive drugačije nego vani – sporo se dijele, mijenjaju ekspresiju gena, razvijaju kanale za izmjenu hranjivih tvari, i, ono što je klinički ključno, postaju dramatično otpornije na antibiotike. Procjene variraju ovisno o vrsti i antibiotiku, ali otpornost biofilm-forme može biti i stotinu do tisuću puta veća od otpornosti iste bakterije u planktičnoj formi.

Razlog za to je višestruk: matriks fizički usporava difuziju antibiotika, stanice u biofilmu ulaze u metabolički dormantno stanje (tzv. persister cells) u kojem antibiotici koji djeluju na aktivno dijeljenje nemaju učinak, a sama genetska razmjena između stanica unutar biofilma ubrzava horizontalni prijenos gena rezistencije.

Biofilmovi nisu nikakva nova pojava – stari su koliko i same bakterije. Ono što je novo jest kontekst u kojem se susrećemo s njima: kirurški implantati, intravenski katetri, urinarne sonde, srčani zalisci, protetski zglobovi – sve su to površine koje bakterije, jednom kad dođu u kontakt, mogu kolonizirati. I kada to učine u obliku biofilma, klasični protokoli liječenja često zataje.

Zašto NAC ulazi u ovu priču?

N-acetilcistein (NAC) se pojavljuje u ovom kontekstu iz razloga koji je dojmljivo elegantan i, kada se jednom shvati, gotovo da se podrazumijeva.

NAC se desetljećima koristi kao mukolitik: razgrađuje viskozni sekret u dišnim putovima kod cistične fibroze i kroničnih bronhitisa. Mehanizam je kemijski precizan  – slobodna sulfhidrilna skupina NAC-a cijepa disulfidne veze u glikoproteinom matriksu sluzi, smanjuje njezinu viskoznost i olakšava ekspektoraciju. To nije metafora ni aproksimacija: to je dobro istražena, fizikalno-kemijska interakcija.

A sada pogledajmo što drži zajedno biofilm. Ekstracelularni matriks koji bakterije sekretiraju – ta ljepljiva zaštitna struktura – obiluje, između ostalog, upravo proteinima koji su međusobno vezani disulfidnim mostovima. Matriksom koji viskoznošću i kemijskim sastavom podsjeća na, da, mukus.

NAC, dakle, može napasti biofilm istim kemijskim alatom kojim napada sekret u bronhima.

Što kažu istraživanja?

Istraživanje objavljeno 2017. u časopisu Microbial Pathogenesis testiralo je učinak NAC-a na niz gram-pozitivnih patogena kože i sluznica: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Propionibacterium acnes, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Mycobacterium smegmatis i Corynebacterium ammoniagenes. Rezultati su pokazali da NAC inhibira adheziju i formaciju biofilma kod većine testiranih sojeva, a posebno je zanimljivo da je bio učinkovit čak i na soj P. acnes s potpunom rezistencijom na rifampicin – antibiotik koji se inače koristi upravo zbog prodiranja u biofilm strukture. Miješana kultura P. acnes i S. epidermidis – biofilm kakav se zapravo viđa na koži – bila je značajno uspješno razgrađena.¹

Posebno područje koje zaslužuje pažnju jest primjena NAC-a u infekcijama vezanima uz kateter. Katetri su idealna površina za biofilm formaciju: strani materijal, prolongirana prisutnost u tkivu, stalni kontakt s tjelesnim tekućinama. Infekcije vezane uz kateter-posebno urinarni katetri i centralni venski katetri – odgovorni su za velik udio nozokomijalnih infekcija i produljenje bolničkih boravaka.

Istraživanje objavljeno 2023. u Frontiers in Cellular and Infection Microbiology bavilo se Proteus mirabilis — bakterijom koja je posebno problematična u infekcijama urinarnog katetera jer proizvodi ureazu. Taj enzim cijepa ureu iz mokraće, oslobađa amonijak, alkalizira urin i uzrokuje precipitaciju magnezijeva i kalcijeva fosfata- što fizički začepljuje kateter kristalnim biofilmom. NAC je, kao inhibitor ureaze, u ovom istraživanju spriječio formaciju kristalnog biofilma, smanjio vijabilne bakterije u kateteru za 4 do 8 puta, I, što je posebno vrijedno napomenuti, smanjio produkciju proupalnih citokina (IL-6, IL-8, IL-1β) u stanicama mokraćnog mjehura. Dakle, nije djelovao samo kao antibiofilm agens, nego i kao protuupalni.²

Kombinacija NAC-a s antibioticima pokazala se još više obećavajućom. Istraživanje iz 2022. ispitivalo je katetersko zaključavanje (catheter lock solution) kombinacijom NAC-a i levofloksacina – antibiotika širokoga spektra – protiv niza patogena uključujući meticilin-rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA), meticilin-rezistentni S. epidermidis, vankomicin-rezistentne enterokoke, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa. Kombinacija NAC+levofloksacin bila je jedina koja je statistički značajno reducirala kolonizaciju protiv svih testiranih patogena, uključujući levofloksacin-rezistentni MRSA.³

Najdalekosežniji klinički kontekst dolazi iz pregleda objavljenog 2023. na Rimskom sveučilištu (Sapienza), koji je sistematizirao dostupne dokaze za adjuvantnu upotrebu NAC-a u infekcijama s višestrukom rezistencijom na lijekove (multidrug-resistant, MDR). U to su uključeni sojevi koji u klinička zbivanja unose pravi problem: karbapenem-rezistentna Klebsiella pneumoniae (KPC) i karbapenem-rezistentni Acinetobacter baumannii — patogeni za koje liječnici ponekad nemaju puno opcija. NAC je u tim kontekstima primijenjen i intravenski, u sistemskim infekcijama, i aerosol putem, u plućnim infekcijama. Autori zaključuju da postoji biokemijsko i kliničko opravdanje za njegovu adjuvantnu primjenu, uz naglasak da su potrebna bolje dizajnirana prospektivna ispitivanja.⁴

Vrijedi napomenuti i najnoviji smjer istraživanja: 2025. objavljeno je istraživanje koje je NAC konjugiralo s kitosanom u nanosustav koji se nanosi direktno na površinu silikonskih katetera. Rezultat je bio 76% inhibicija biofilma E. coli i 60% P. aeruginosa – što sugerira da NAC nije samo terapeutski agens nego potencijalno i materijal za inženjering medicinske opreme.⁵

I tako…

Postoji nešto što nas privlači u ovoj priči, a to je njezina konzistentnost. NAC ne ulazi u područje biofilmova kao neka novootkrivena molekula s novim mehanizmom. Ulazi s istim mehanizmom koji smo znali desetljećima – razgradnja disulfidnih veza u makromolekularnim matricama – i pokazuje se relevantnim u kontekstu koji nismo prvotno anticipirali.

To je obilježje dobre molekule: ona ne treba svaki put iznova izmišljati razlog zašto bi mogla funkcionirati. Biokemija joj je dosljedna.

Literatura:

1. Eroshenko D, Polyudova T, Korobov V. N-acetylcysteine inhibits growth, adhesion and biofilm formation of Gram-positive skin pathogens. Microbial Pathogenesis. 2017.
2. Manoharan A et al. N-acetylcysteine prevents catheter occlusion and inflammation in catheter associated-urinary tract infections by suppressing urease activity. Front Cell Infect Microbiol. 2023.
3. Mansouri MD et al. In vitro activities of N-acetyl cysteine and levofloxacin as a catheter lock therapy against catheter-associated infections. J Appl Microbiol. 2022.
4. Oliva A, Pallecchi L, Rossolini GM et al. Rationale and evidence for the adjunctive use of N-acetylcysteine in multidrug-resistant infections. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023.
5. Yaseen K, Ejaz S, Imran M. Surface engineering of biomedical catheters using N-acetyl cysteine functionalized carboxymethyl chitosan nanosystems to combat biofouling and device-associated infections. Int J Biol Macromol. 2025.
6. Lea J et al. In vitro efficacy of N-acetylcysteine on bacteria associated with chronic suppurative otitis media. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2014.
7. de Sousa JKT et al. In vitro activity of antimicrobial-impregnated catheters against biofilms formed by KPC-producing Klebsiella pneumoniae. J Appl Microbiol. 2019.